soutien aux équipes de recherche

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2025

HTA, toxémie et kynurénine, Pr Vincent Dupont, néphrologue, Reims

Communication du Pr Vincent Dupont, septembre 2025

Il est primordial de s’intéresser à la prééclampsie à mon sens, vraiment fondamental. Pourquoi ? En deux mots parce que c’est fréquent et que c’est grave. C’est fréquent parce que c’est 3 à 5 % de toutes les grossesses. Donc c’est 10 millions de femmes par an. C’est colossal. Les facteurs de risque sont bien connus. L’hypertension artérielle chronique d’ailleurs fait partie de ces facteurs de risque et peut concerner, vous le savez mieux que moi, les jeunes femmes en âge de procréer. Mais probablement que le facteur de risque qui pèse le plus en termes de fréquence et d’autres ratios, c’est la maladie rénale chronique préalable qui, à ces âges jeunes, concerne particulièrement les jeunes femmes et qui multiplie par 8 le risque de survenue de prééclampsie en cas de grossesse, d’où l’importance des filières que j’essaie de mettre en place. Donc c’est particulièrement fréquent, c’est particulièrement grave parce que ça tue concrètement : c’est 80 000 morts maternelles et un demi-million de morts fœtales chaque année, la prééclampsie. Et ce n’est pas parce qu’on survit à la prééclampsie que l’histoire se termine là parce qu’on le sait, les mamans et les bébés qui survivent à un épisode de prééclampsie ont un sur-risque de morbidité cardio-vasculaire au long cours, et particulièrement d’hypertension artérielle parce que l’HTA c’est x8 le risque d’hypertension artérielle quand on est survivante de prééclampsie. Ça c’est les données de l’étude conception du SNDS qui nous l’ont appris. Et puis quand on a un enfant qui survit à un épisode de prééclampsie, c’est 50 % de risque surajouté. Donc c’est fréquent, c’est grave, c’est un énorme fardeau médical et c’est une impasse thérapeutique. À l’heure où l’on se parle, il n’y a aucun traitement de la prééclampsie. Il n’y a aucune médecine de précision disponible dans cette problématique, ce qui fait que la délivrance est la seule option et puis génère de la prématurité, de l’hypotrophie et de la morbidité au long cours comme je vous l’ai dit juste avant.

Communication du Pr Vincent Dupont, septembre 2025

Alors pourquoi la kynurénine ? La kynurénine, vous savez peut-être moins ce que c’est. C’est un métabolite du tryptophane. Le tryptophane c’est un acide aminé essentiel qui provient du bol alimentaire. Plus de 90 % du tryptophane absorbé va être transformé en kynurénine par une enzyme qui s’appelle l’IDO. Et cette IDO, elle est très fortement exprimée au cours de la grossesse à l’interface maternofœtale, au niveau du placenta. Elle est exprimée dès le premier trimestre et son expression va ne faire qu’augmenter au cours de la grossesse et donc sert à produire de la kynurénine et il y a un rationnel biologique fort de l’importance de la kynurénine au cours de la grossesse. Ça joue au moins trois rôles fondamentaux. Le premier, c’est un rôle dans l’immunotolérance. Ça c’est quelque chose de très bien démontré aujourd’hui. Et il faut garder à l’esprit que une grossesse, c’est comme une greffe avec parfois une incompatibilité ABO, une incompatibilité HLA mais qui se passe très bien sans immunosuppresseur. Donc l’immunotolérance à l’interface maternofœtale, c’est fondamental. On sait que la kynurénine joue aussi un rôle dans l’inhibition de la vasoconstriction et donc joue un rôle dans l’adaptation du tonus vasomoteur, notamment au niveau des artères utérines pour accommoder l’augmentation du débit sanguin x10 au cours de la grossesse, qui est nécessaire à la perfusion de l’unité foeto-placentaire. Et puis comme je l’ai rappelé dans ce petit cadre synthétique à droite la kynurénine c’est aussi un précurseur de NAD et vous pouvez très bien imaginer que le NAD est donc la production bioénergétique par la cellule. C’est quelque chose qui fait sens quand on cherche à fabriquer un bébé. Donc le rationnel biologique est fort et la preuve préclinique est en réalité déjà là, puisque chez l’animal il est clairement démontré que si vous prenez des animaux qui sont knock-out pour l’IDO, donc qui ne peuvent produire de la kynurénine et que vous les mettez enceintes, et bien ils vont développer un phénotype pré éclamptique. Les données qu’on a publiées dans le JCI en 2022 montrent que quand on fait un modèle d’insuffisance rénale par néphrectomie, des souris qui ensuite tombent enceinte, et bien ces souris développent un phénotype pré éclamptique et quand vous leur dosez la kynurénine, en réalité elles ne sont pas capables d’augmenter la production de kynurénine au cours de la grossesse, comme le font les souris contrôles. Et ce qui est très important, c’est que le simple fait de donner à ces souris de la kynurénine dans l’eau de boisson, donc supplémenter cette carence permet de prévenir la prééclampsie. Donc c’est un espoir phénoménal. Alors, vous me direz c’est chez la souris et vous aurez tout à fait raison. On en est à l’étape aujourd’hui où l’on teste l’hypothèse sur des cellules humaines. Donc, on a des cultures de bewos, ce sont des cellules trophoblastiques humaines qu’on met en condition hypoxique parce que c’est bien le primum movens de la prééclampsie, c’est l’hypoxie trophoblastique, l’hypoxie placentaire, et une cellule trophoblastique qui souffre d’hypoxie, elle fabrique des molécules anti-angiogéniques. C’est ça ce soluble fit one que j’ai marqué et qui est responsable, on le sait aujourd’hui, du syndrome maternel. Ben ce qui est intéressant c’est que in vitro avec des cellules humaines, on arrive à démontrer qu’il y a un effet préventif dose-dépendant de la supplémentation en kynurénine sur la production de ces molécules-là.