Maladies rénales

Entretien avec le Pr Dominique Guerrot, chef du service de néphrologie au CHU de Rouen, qui explique la prise en charge en 2024 de cette maladie qui concerne 30 000 patients en France

Pr Xavier Girerd : Je suis cardiologue et j’ai souvent des patients qui ont des kystes au niveau des reins. Quand on fait des échographies, des scanners, à partir de quel moment doit-on parler de polykystose ou combien de kystes ? Comment fait-on ce diagnostic de polykystose ?

Pr Dominique Guerrot : Avoir des kystes c’est extrêmement fréquent. On peut avoir un kyste, deux kystes, trois kystes qui apparaissent avec le temps mais la polykystose rénale autosomique dominante c’est une maladie à part entière qui se définit par une prédisposition génétique, des mutations dans des gènes qu’on appelle PKD1 ou PKD2 qui vont générer le fait que dans les reins, avec le temps, vont apparaître un nombre important de kystes.

Important c’est combien ? Est-ce qu’il faut les compter ? Est-ce qu’on fait le diagnostic en comptant le nombre de kystes ou faut-il de la génétique, dans un premier temps pour le clinicien.

D. G. : Le nombre de kystes peut aider, si on sait que dans la famille on a déjà une polykyose. Sinon c’est le volume des reins, les reins qui vont grossir et dépasser la taille normale. La taille normale d’un rein c’est à peu près 12 cm et on va voir apparaître un nombre important de kystes, plusieurs dizaines, des gros kystes qui vont déformer les reins qui vont faire qu’ils vont mesurer plus de 12 cm, 13, 14, 15, 16 jusqu’à 25 cm ou plus.

Est-ce que nombre de kystes compte ? Je garde ce souvenir : il fallait plus de 5 kystes dans chaque rein avant de suspecter cette maladie.

Le nombre de kystes compte si on sait que dans la famille il y a déjà une polykystose. Si vous ne connaissez pas la famille du patient, de la patiente, vous ne pouvez pas utiliser le nombre de kystes pour poser le diagnostic. Le nombre de kystes augmente avec le temps, avec l’âge, donc plus la personne a beaucoup de kystes chez quelqu’un de jeune plus c’est ça fait évoquer la polykystose.

Depuis le début, je veux vous faire dire un nombre de kystes. Alors il y a dans une famille la notion d’une maladie polykystose. On a un patient qui a des kystes et à partir de combien on va lui dire « vous aussi, vous avez peut-être récupéré cette maladie génétique » ?

Ça dépend de l’âge ! A 20 ans, si vous avez deux ou trois kystes dans chaque rein avec un antécédent de polykystose, vous êtes très à risque d’avoir la maladie. A 50 ans, si vous n’avez aucun kyste, on est certains que vous n’avez pas la polykystose.

A 50 ans combien de kystes pour porter le diagnostic de polykystose ?

Plus de 10 kystes entre les deux reins suffiront à faire le diagnostic à 50 ans.

Entre les deux reins ou dans chaque rein ?

Entre les deux reins, donc 5 et 5 par exemple.

On parle de cette maladie qui est familiale. Dans ma pratique, un patient qui me dit « dans ma famille, il y a une polykystose », d’emblée je lui dis « est-ce qu’il y a des patients qui ont été jusqu’à la dialyse ? ». Quand il me répond non, ça ne m’inquiète pas. Est-ce que j’ai tort ?

Vous avez raison de poser la question. Il y a plusieurs formes de polykystose. La plus fréquente est liée à des mutations du gène PKD1, elle entraîne une insuffisance rénale en moyenne vers l’âge de 55-60 ans. Donc s’il n’y a pas d’insuffisance rénale dans une large famille de gens qui ont la polykystose, vous avez peu de chance d’avoir cette forme-là. En revanche, il y a une deuxième forme qui est liée à des mutations du gène PKD2 qui va entraîner une insuffisance rénale plus tardive avec des familles où parfois il n’y a pas d’insuffisance rénale. Donc se dire qu’il n’y a pas d’insuffisance rénale dans une famille où il y a la polykystose, ça n’exclut pas le diagnostic de polykystose.

Mais alors à quoi ça sert d’inquiéter les gens s’il n’y a pas d’insuffisance rénale ? L’insuffisance rénale terminale est-elle la complication la plus grave de la polykystose rénale ?

L’insuffisance rénale terminale est la complication la plus grave. Quand on parlait d’arriver en dialyse, effectivement là on est au stade 5, au stade terminal de l’insuffisance rénale. Par contre ces patients qui n’arrivent pas forcément au stade terminal, ils ont quand même, quand ils ont une polykystose PKD2 la moins sévère, un certain degré d’insuffisance rénale. Par exemple, des reins qui vont fonctionner à 30, 40 ou 20 % de la normale, ce qui en soi est déjà un vrai problème.

Par rapport au risque cardiovasculaire par exemple ? Est-ce qu’il y a un risque de rupture des kystes, c’est une question que posent souvent les patients ?

Il y a deux questions dans votre question. La première c’est par rapport au risque cardiovasculaire : oui clairement, moins les reins fonctionnent et plus on a de risque.

Par rapport à la rupture d’un kyste, c’est une question que posent les gens : ils ont cette crainte. Est-elle est justifiée ?

Oui la rupture d’un kyste est fréquente. En général, c’est une hémorragie à l’intérieur d’un kyste, c’est la paroi du kyste sur laquelle un vaisseau va se rompre, ça va saigner à l’intérieur du kyste et après ça va couler, souvent dans les urines. C’est ce qui peut expliquer que les gens ont des saignements comme premier symptôme. La rupture telle qu’on l’imagine avec un kyste qui va rompre en dehors du rein – la rupture intrapéritonéale – c’est exceptionnel.

On peut donc peut rassurer les gens vis-à-vis de ce risque-là. Est-ce que le kyste s’infecte ? L’infection d’un kyste dans la polykystose, « peu importe » qu’elle soit la mutation 1 ou 2, est-ce une complication ?

Les vraies complications de la polykystose sont les infections urinaires et les infections de kystes en particulier.

Quels sont les symptômes d’une infection d’un kyste rénal ?

Les infections de kystes comme les hémorragies à l’intérieur des kystes donnent à peu près les mêmes symptômes : des douleurs lombaires, sourdes un petit peu, qui vont apparaître sur quelques heures, quelques jours. Et la particularité de l’infection de kyste c’est qu’on a en général une fièvre un peu plus élevée. L’hémorragie c’est, on va dire, 38°.

Une fièvre plus élevée c’est une fièvre type septicémique, c’est quel genre de fièvre ?

C’est plus de 38°, entre 38° et 40-40,5°.

Mais ce ne sont pas des pics fébriles, c’est pas septicémique ?

On peut tout à fait avoir une septicémie avec des pics fébriles qui sont importants dans ces infections.

Ça ressemblerait à une pyélonéphrite ?

Exactement c’est une pyélonéphrite.

Est-ce qu’il y a d’autres complications ? Il y a une vingtaine d’années, j’ai le souvenir de cette grande crainte que nous avions, nous médecins : la coexistence d’anévrismes intracérébraux avec un risque de rupture et j’avais des patients qui allaient préventivement se faire emboliser. Puis il y a eu un article dans New England disant que finalement il y avait plus de risque à les emboliser que de les laisser faire. Quelle est l’attitude actuelle vis-à-vis de ce risque ?

C’est un vrai risque ! La première chose, vous avez raison, c’est plus fréquent dans la polykystose d’avoir des anévrismes des artères à destinée intracérébrale, 7 à 11 fois plus que dans la population générale. Donc ça fait, chez un patient polykystique un risque qui est faible mais beaucoup plus élevé que dans la population générale. Pour répondre à la deuxième partie de votre question, c’est très discuté de savoir s’il faut aller dépister les anévrismes chez les patients qui ont la polykystose ou ne pas aller les dépister ?

Qu’est-ce que vous faites, vous, dans votre pratique, au CHU, pour vos patients ? Est-ce que vous leur faites un scanner cérébral, une IRM ou vous ne le faites pas ?

On fait une IRM 3D TOF, c’est une IRM sans injecter de produit de contraste et qui va permettre de dépister ces anévrismes chez les patients.

Vous le faites ou vous ne le faites pas ?

Moi je le fais. En tout cas, je propose à tous les patients de le faire. Par exemple, aux États-Unis qui est un monde où les avocats règnent, tous les néphrologues proposent à leurs patients de le faire et demandent à leurs patients de le faire. En France, on a une attitude un peu différente qui va avec les recommandations internationales : en parler à tous les patients, leur expliquer que ce surrisque existe, le faire systématiquement chez ceux qui ont des antécédent dans la famille de rupture parce qu’on sait que c’est plus fréquent chez eux.

Ce point est important : c’est un élément, une case à cocher. S’il y a eu un antécédent dans la famille d’accident vasculaire cérébral hémorragique, vous le faites systématiquement ?

Accident vasculaire ou même d’un anévrisme connu, dans ces cas-là on on va leur proposer de façon beaucoup plus intensive.

C’est des anévrismes de grande taille ou de petite taille ? Dans votre expérience, les 10 derniers anévrismes que vous avez vus, il faisaient 5 mm ou plutôt 20 ?

Ils sont entre 3 et 10, 12 mm dans la partie antérieure de la communication cérébrale. C’est plutôt des petits anévrismes en général.

Il y a quand même un symptôme évident. Dans ma pratique, j’ai vu des polykystoses, j’en vois moins qu’avant d’ailleurs probablement parce qu’ils sont sur des filières différentes de celles du cardiologue, je pense que ces patients sont envoyés plus rapidement maintenant chez le néphrologue et ne passent plus par la case hypertension artérielle. C’est des patients plutôt standard mais jeunes, on va dire de moins de 50 ans, qui ont une hypertension et qui finalement sur le bilan étiologique, chez ces patients qui ont des kystes, on tombait sur cette pathologie, on était face à la prise en charge. L’hypertension c’est très fréquent dans les polykystoses qui sont vues par les néphrologues. Il y a des polykystoses sans hypertension ou il y a toujours une hypertension ?

Il y a presque toujours une hypertension. Déjà quand on regarde les enfants qui ont la polykystose, une cohorte d’adolescents qui ont la polykystose, vous avez déjà plus du tiers qui ont une hypertension artérielle, c’est-à-dire avant même qu’on ait une insuffisance rénale.

C’est une hypertension de type systolo-diastolique qui n’a pas beaucoup de caractéristiques ? Dans mon souvenir, le dernier patient que j’ai vu c’était une hypertension très banale finalement, vous approuvez cette observation d’un cardiologue ?

Comme chez les autres, un peu plus diastolique chez les enfants et après avec une évolution plus systolique.

On va terminer pour le diagnostic qui est la part génétique. Je trouve – je suis en fin de carrière -qu’il y a 25-30 ans, on faisait le diagnostic sur le nombre. On envoyait au néphrologue pour qu’il confirme le diagnostic parce que c’est assez lourd comme pronostic éventuel et puis après on traitait avec des médicaments antihypertenseurs assez banal. Il y a une époque où c’était les IEC, les sartans et on disait il faut bloquer le système rénine-angio-tensine de ces patients-là alors qu’au début on en avait peur et on disait non il ne faut pas. On en est où des recommandations thérapeutiques des hypertensions artérielles de ces patients avec polykystose ?

Le traitement est clairement recommandé suite à une grande étude qui a été publiée dans e New England en 2014. Ce sont les bloqueurs du système rénine-angio-tensine. Ceux que vous avez évoqué là c’est ceux qui aujourd’hui sont clairement recommandés parce qu’ils ont démontré un intérêt dans la progression des kystes et dans quelques petits autres paramètres qui sont notamment l’albuminurie, l’évolution de l’albuminurie chez ces patients, ça repose sur des données qui sont des données intermédiaires : il n’y a pas d’amélioration de la survie pas d’amélioration des AVC pas d’amélioration évidente sur la fonction rénale non plus mais les meilleures données que l’on a aujourd’hui sont celles de cette étude qui font que les recommandations internationales sont claires. Le traitement de première intention de l’hypertension dans la polykystose c’est un bloqueur du système rénine-angio-tensine.

Est-ce qu’il y a une contre-indication aux diurétiques ? Maladie rénale, les patients ont dans l’idée qu’il ne faut pas qu’ils prennent de diurétique et beaucoup de médecins ont aussi cette idée-là d’ailleurs. Est-ce que vous pouvez nous rassurer ?

C’est une question intéressante, il n’y a pas de contre-indication aux diurétiques mais dans la polykystose, on ne les met pas en première intention, notamment parce qu’ils vont augmenter un peu la sécrétion de la vasopressine et cette vasopressine joue un rôle dans la progression des kystes, donc on essaie de ne pas les mettre en première intention. Cependant, ça arrive souvent qu’on ait besoin de deux voire éventuellement de trois traitements et dans ces cas-là surtout quand il y a une insuffisance rénale qui apparaît, c’est difficile de s’en passer.

Lesquels vous choisissez : des thiazidiques ou des diurétiques de l’anse ?

Si on est avant 30 de DFG, on choisit plutôt des thiazidiques et en-dessous de 30 on peut utiliser les deux mais préférentiellement les diurétiques de l’anse. On raisonne comme dans l’insuffisance rénale chronique quand on a une hypertension artérielle.

On a parlé des traitements, on a parlé du diagnostic, on n’a pas parlé du diagnostic génétique. Est-ce qu’aujourd’hui c’est indispensable d’avoir un bilan génétique, rechercher des mutations, vous pouvez nous re-détailler les deux types ? Parlez un petit peu des moyens diagnostics génétiques ?

Il y a une indication dans laquelle c’est clair d’aller chercher une mutation, c’est les patients qui ont ce qu’on appelle une maladie de novo, c’est-à-dire si vous n’avez pas de contexte familial et que vous avez des kystes en nombre important, il faut aller rechercher quel gène est responsable de ça. Ça peut être le gène PKD1 ou PKD2, les deux principaux, mais il y a aussi des gènes beaucoup plus rares qu’on peut aller chercher quand c’est négatif et qu’on a un tableau kystique. La deuxième chose, c’est une famille où on sait qu’il y a une polykystose, est-ce qu’il faut quand même aller faire le diagnostic génétique ? C’est pas recommandé mais c’est quand même bien utile parce que le type d’anomalie génétique va être un puissant élément du pronostic.

Ce bilan génétique, il n’est fait que par des centres spécialisés ? Le cardiologue peut prescrire une recherche d’anomalie génétique ou il faut l’envoyer chez le néphrologue ?

Chez quelqu’un qui a un tableau symptomatique, n’importe qui peut prescrire une analyse génétique s’il est médecin. Le présymptomatique, c’est strictement réservé au généticien.

Comment ça se libelle l’ordonnance de cette recherche génétique ?

On fait une recherche de panel, de néphropathie kystique et on envoie ça à un centre expert. Le centre expert en France c’est le centre de Brest, au CHU de Brest. Ils vont tester tous les gènes des maladies kystiques chez le patient que vous adressez pour cette suspicion-là. Il faut avoir quand même le circuit bien établi parce qu’ils ont besoin d’informations ces gens à Brest qui font la recherche.

Donc si je vous trouve sympathique et que je veux vous envoyer le dosage chez vous, vous l’enverrez à Brest ?

Tout à fait.

Il faut créer une filière vis-à-vis de cela, le plus simple est quand même peut-être de l’envoyer en consultation néphrologique ?

Je pense, parce qu’en plus quand vous prescrivez de la génétique, il faut être capable d’expliquer aux patients ce qu’on attend du résultat, quelles sont les implications potentielles.

Le conseil est très clair : polykystose, on l’évoque et on envoie chez le néphrologue, vous êtes d’accord avec ça ?

Oui.

On a parlé un petit peu de la protéinurie tout à l’heure, c’est des protéinuries très modérées. Je n’ai pas dans l’idée que c’est très protéinurique. On a parlé d’hématurie. Est-ce que les hématuries sont le signe d’un saignement ou est-ce qu’il y a une part glomérulaire en quelque sorte ? L’atteinte néphrologique elle est de quelle nature ? Elle est glomérulaire ou tubulaire ?

Elle est tubulaire, tubulo-interstitielle. Normalement, vous n’avez pas de protéinurie significative, pas d’hématurie significative, pas de leucociturie non plus dans ce cas-là. En réalité, si vous avez une protéinurie qui apparaît, c’est en général une micro, une petite albuminurie, qui peut témoigner du risque cardiovasculaire général du patient, plus finalement que d’une atteinte rénale spécifique glomérulaire. C’est clairement une maladie dans laquelle les kystes se présentent dans l’interstitium aux dépends du tubule, donc en général on n’a pas d’albuminurie, de protéinurie.

Parlons de médicaments d’aujourd’hui et surtout de demain vis-à-vis de la protection rénale, des gliflozines. Est-ce que les gliflozines auraient théoriquement une indication ou ont déjà été testés dans la polykystose ?

C’est une excellente question qui préoccupe beaucoup les associations de patients sur la polykystose, pourquoi ? Parce que les gliflozines, vous l’avez vu dans un autre podcast, c’est un traitement majeur pour l’insuffisance rénale, la protection rénale, protection cardiovasculaire. Sauf que la polykystose, en fait ces patients-là ont été exclus de tous les essais parce que dans des modèles de rats, de souris qui ont la polykystose, ça avait l’air d’aggraver les kyses et donc on aura la réponse à la question « faut-il prescrire des gliflozines dans la polykystose » dans un essai. On vient d’obtenir un financement qu’on appelle un PHRC, un financement national, d’1 600 000 €.

J’ai lu l’année dernière un article auquel je n’ai rien compris mais qui testait une nouvelle famille thérapeutique – je ne connaissais pas du tout – dans la polykystose et qui montrait des résultats très intéressants, peut-être en relation avec la vasopressine justement. Est-ce que j’ai bien lu ou pas ?

La classe thérapeutique qui a l’autorisation de mise sur le marché actuel c’est les agonistes de la vasopressine, les agonistes du récepteur V2 qu’on appelle les vaptans. Ils s’opposent à l’action de la vasopressine sur le rein et comme je vous disais tout à l’heure cette vasopressine va augmenter les kystes et donc ça repose sur les études qui ont une dizaine d’années maintenant et qui montrent que si vous mettez ce type de traitement, le tolvaptan en l’occurrence, vous avez une moindre progression du volume des reins, donc des kystes dans les reins avec le temps. Donc ça fonctionne sur la progression.

Dans votre consultation spécialisée, premièrement vous faites le diagnostic, la génétique, deuxièmement, vous faites un bilan éventuellement, si le patient est d’accord, par la recherche du risque d’anévrisme intracérébral et troisièmement, vous mettez un IEC ou un sartan, vous contrôlez la pression artérielle et vous rajoutez le vaptan. Ce vaptan a une action antihypertensive ou seulement une action de protection ?

On rajoute ce vaptan dans des cas à haut risque de progression parce que ça fait uriner 6 litres par jour donc c’est quand même un vrai effet indésirable.

On parle de ces médicaments qui font uriner beaucoup : est-ce que le patient avec polykystose rénale, forme familiale où il y a eu des histoires d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale, doit particulièrement boire, est exposé à un risque de lithiase rénale, parlez-nous un peu des quantités de boissons à conseiller chez ces patients en particulier parce que c’est des questions qu’ils nous posent.

On conseille de boire plus de 2 litres par jour aux patients qui ont la polykystose. La raison c’est exactement la même que celle pour laquelle on prescrit des vaptans, c’est qu’en fait on veut freiner la vasopressine. Si vous buvez beaucoup, vous mettez un peu au repos votre système de vasopressine qui a pour but de garder l’eau et donc vous allez théoriquement améliorer un peu la progression des kystes.

Parlons du sel : est-ce que dans cette maladie, il doit y avoir des conseils de restriction saudée importante ou ce n’est pas plus que ce qu’on conseille à un patient hypertendu, c’est-à-dire d’éviter les excès de sel mais pas de les mettre au régime sans sel. Est-ce que c’est votre attitude ?

Le raisonnement est le même que chez les patients qui ont une insuffisance rénale. On n’a pas plus de données dans la polykystose que chez les autres patients, donc effectivement une restriction saudée modérée est tout à fait adaptée.

Est-ce qu’il y a un risque de complication cardiovasculaire, au-delà du risque associé à la dégradation de la fonction rénale, particulier chez ces patients ? Est-ce qu’ils ont une dyslipidémie associée ou un diabète ?

Les AVC hémorragiques sont la principale complication cardiovasculaire spécifique de la maladie. Les autres complications, infarctus, AVC ischémiques, apparaissent à la même fréquence que chez les autres patients qui ont une insuffisance rénale de même degré.

Il n’y a pas de trouble métabolique associé à cette maladie ?

Pas significativement.

Ces patients sont-ils en surpoids ? C’est la population générale, il n’y a pas d’obésité abdominale ? Est-ce que les gros reins ça fait un gros ventre ? Parfois, il y a des patients qui disent « j’ai des gros reins c’est pour ça que j’ai le gros ventre ». J’ai toujours dit qu’ils racontaient n’importe quoi mais peut-être qu’ils avaient raison ?

Quand on a deux très gros reins avec un gros foi, en réalité ça impacte pas mal le poids. Vous pouvez avoir des gens qui pèsent 2, 4, 5, 6, 7, 8 kg de plus du fait du volume de leurs organes donc c’est pas une obésité.

Ils sont plutôt plus lourds. On n’a pas du tout parlé du foie. Ces kystes, il y en a souvent au niveau du foie. C’est une autre maladie ou c’est la même maladie, les kystes hépatiques et les kystes des reins ?

C’est la même maladie. Vous avez la même protéine qui est dans les cellules épithéliales du foie et des reins, qui va générer chez une bonne partie des patients qui ont la polykystose une atteinte hépatique qu’on appelle la polykystose hépatique qui est associée à au rein chez la majorité.

Quel est le risque de la polykystose hépatique, ça provoque des insuffisances hépatiques ? Est-ce on transplante les patients pour cela ?

Ça ne provoque quasiment jamais d’insuffisance hépatique, on peut parfois les transplanter quand le volume du foie devient tel qu’il comprime l’estomac, donc les gens peuvent avoir une dénutrition en raison de cela, ou qui comprime les vaisseaux qu’on appelle les vaisseaux porte, la circulation porte, et parfois dans ces cas exceptionnels on peut être amené à faire une transplantation hépatique ou parfois quand les kystes hépatiques s’infectent et se surinfectent.

Dernier élément, parlons de transplantation : est-ce que les patients qui ont une polykystose rénale autosomique dominante sont des bons candidats, à la transplantation ? J’imagine que ce n’est pas dans leur famille qu’on peut leur offrir un rein, ou rarement, mais il n’y a pas de contre-indication ou de spécificité à une transplantation chez eux ?

Il n’y a pas de contre-indication. Les dons en intrafamilial sont possibles si la personne apparentée n’a pas la polykystose et il y a une spécificité qui est que, si le rein prend beaucoup de place, si les reins sont très volumineux, parfois le chirurgien a besoin d’enlever le rein natif pour pouvoir mettre un greffon.

Est-ce qu’il y a quelque chose que vous voulez ajouter ?

Vous avez insisté sur ce qui à mon avis est le message clé pour nos amis cardiologues et généralistes : quand vous avez un patient qui a une hypertension artérielle, pensez s’il y a des antécédents familiaux à la polykystose et même s’il n’y en a pas, s’il y a quelques signes abdominaux, pensez-y c’est une façon de dépister cette maladie, comme les autres néphropathies d’ailleurs.

Combien il y a de de de gens qui sont atteints de polykystose en France, qui sont diagnostiqués ?

A peu près 30 000.

Ce n’est pas une maladie rare, elle est rare mais elle n’est pas exceptionnelle.